L'incendio appiccato al castello di Frankenstein dagli inferociti abitanti del vicino villaggio non ha distrutto l'orrenda "Creatura" (Chaney Jr.) generata con spaventosi innesti chirurgici e con l'impiego di misteriosi macchinari elettrici. L'infido Ygor (Lugosi) la trova semisepolta in una cava di zolfo e la trasporta a Vasaria per costringere il dottor Ludwig Frankenstein (Hardwicke), secondogenito del barone e illustre psichiatra, a rianimarla. Lo scienziato accetta il blasfemo esperimento soltanto quando il mostro massacra un suo collega, e, ispirato da un incubo in cui crede di vedere il fantasma del padre, si convince di poter liberare la Creatura dagli istinti criminali che lo hanno finora dominato. Ma il cervello che vi trapianta non è quello dell'onesto medico assassinato, bensì quello di Ygor stesso il quale - con la complicità del dottor Bohmer (Atwill) - spera, in questo modo, di diventare immortale. Al termine dell'operazione, però, Igor scopre di essere cieco e sconvolto dalla follia si abbandona ad una strage...

Conclusa la splendida trilogia interpretata da Boris Karloff (Frankenstein, Bride of Frankenstein e Son of Frankenstein), per Frankenstein e per la mitica "Creatura" inizia l'era della decadenza. Il mostro - impersonato da Lon Chaney Junior, reduce dal successo di The Wolf Man (1941) - perde ogni sofferta connotazione psicologica per trasformarsi, d'ora in poi, in un bruto automa, privo di intelligenza e di sentimenti, con un peso narrativo sempre più marginale. Le storie stesse, a partire da questa pellicola (che pure è ingiustamente sottovalutata), si modellano su tracce elementari che ripropongono, in maniera prevedibile, situazioni e schemi già collaudati. La Universal tenta di tutto per sfruttare il successo capitalizzato, arrivando nei tre anni successivi a mettere insieme nella stessa avventura Frankenstein, Dracula e l'Uomo-Lupo (Frankenstein Meets the Wolf Man, House of Frankenstein, House of Dracula) o coinvolgendoli, nel 1948, nella parodia dichiarata (Abbott and Costello Meet Frankenstein). Se gli esiti, talora, appaiono ancora brillanti, il merito è delle star e dei caratteristi affermati, del talento di qualche operatore, truccatore o regista. Ma già nel 1942 - anno di distribuzione di questo film - si ha l'impressione che un certo tipo di orrore in celluloide sia irrimediabilmente tramontato. I solitari mostri ispirati alla letteratura ottocentesca - nati da una scienza imbevuta di stregoneria, resi mutanti dalla luna piena o risorti da cripte diroccate - sono messi al tappeto dai mostri veri della seconda guerra mondiale e della imminente era atomica, e non fanno più paura a nessuno.