Fred MacMurray comincia a calcare le scene come sassofonista (nel complesso "Californian Collegians") nei teatri di Broadway. L'aspetto simpatico, i modi affabili lo conducono fin dagli esordi alla commedia, genere nel quale si rivela buon attore e buona spalla per attrici di grido come Claudette Colbert, Katherine Hepburn, Carole Lombard.
La fisionomia bonaria, da uomo comune, non gli preclude, tuttavia, le interpretazioni drammatiche. Oltre al classico noir La fiamma del peccato di Billy Wilder (Wilder lo richiederà invano anche per Viale del tramonto), MacMurray fornisce prove convincenti nell'Ammutinamento del Caine, Le piogge di Ranchipur, L'appartamento (ancora di Wilder). Alla metà degli anni anni '50, l'attore lavora in alcuni film western di modesta fattura prima di scoprire una seconda giovinezza nelle produzioni firmate Walt Disney.
Dal 1960 al 1972 è una delle più popolari star televisive, grazie alla fortunatissima serie "My Three Sons" in cui è il protagonista, il padre di famiglia vedovo alle prese con i suoi tre giovani figlioli. Amministratore oculato del proprio patrimonio Fred MacMurray è stato considerato uno tra i più ricchi uomini di Hollywood.