Dopo la disastrosa esperienza raccontata in Class of Nuke 'Em High, a Tromaville si è pensato bene di ricostruire il liceo nello stesso luogo ove prima sorgeva, vicino al pericoloso impianto nucleare. Fiore all'occhiello del risorto college è il moderno istituto di tecnologia diretto dalla professoressa Holt. L'insegnante possiede indubbiamente una mente geniale, ma qualcosa nel suo comportamento enigmatico lascia perplesso chi l'avvicina. Il fatto è che la donna è pazza furiosa: convinta che la specie umana abbia fatto il suo tempo, studia la possibilità di accelerarne l'evoluzione mediante spaventosi esperimenti di manipolazione genetica. La verità viene a galla quando lo studente Roger Smith, redattore del giornale scolastico, va a curiosare nel nuovo padiglione: accortosi che Victoria, la ragazza per la quale si è preso una cotta, è vittima dei sinistri esperimenti della Holt, Roger cerca di eliminare la professoressa, ma si trova ad affrontare un gigantesco sub-umanoide mutante assetato di sangue.

Il film sarà seguito nel 1994 da Class of Nuke 'Em High 3: The Good, the Bad and the Subhumanoid.