I sopravvissuti a causa delle radiazioni sono trasformati in una razza di albini mutanti che vive di notte non potendo sopportare la luce del sole. Mathias, ex giornalista della televisione, fomenta l'odio della sua "famiglia", una schiera di condannati, contro il biologo Neville, ritenuto - in quanto non contaminato ed ex ricercatore scientifico e militare - ultimo esponente della classe responsabile della loro disgrazia. Animati da cieca violenza e da fanatismo, i mutanti si abbandonano ad atti di vandalismo contro quanto resta del mondo di ieri: nottetempo devastano gli ospedali abbandonati, le università spopolate, le librerie deserte, in cerca dell'uomo.
Neville, da parte sua, mentre durante il giorno dà la caccia ai mutanti cercando di individuare il loro covo e la notte si asserraglia in un appartamento fortificato per difendersi dagli attentati dei suoi nemici, studia la possibilità di un antidoto per salvare ciò che resta del genere umano. Sottoposto ad una serie di aggressioni il biologo si difende strenuamente, rinnovando le proprie speranze quando scopre di non essere solo.
Il film si regge sulle belle interpretazioni di Charlton Heston (il dottor Neville) e di Anthony Zerbe (Mathias, capo della fanatica setta di mutanti). Di grande effetto le sequenze iniziali che vedono Heston - forse ultimo uomo sopravvissuto - aggirarsi in macchina in una Los Angeles silenziosa, che apre ai suoi occhi le maestose strade deserte e i magazzini dei supermercati vuoti.
Sebbene la vicenda si perda un po' troppo dietro al susseguirsi di imboscate ed assalti reciproci, il film offre qualche spunto critico invitando a riflettere sulla stridente contraddizione tra l'uomo sano che ritiene di essere normale e gli infelici suoi antagonisti che nella propria diversità riconoscono la nuova normalità. Un'eco forse involontaria del clima di contestazione del tempo, in omaggio al quale non è certo casuale la scelta di una ragazza di colore (Rosalind Cash) a designare la donna scampata alla contaminazione insieme ad un esiguo numero di adolescenti.
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