Le indagini sul ritrovamento del corpo di un uomo dal volto orribilmente deformato conducono il dottor Hastings e lo sceriffo Andrews al laboratorio del dottor Deemer che sta conducendo ricerche per offrire all'umanità nuove risorse di cibo in previsione di una possibile crisi alimentare determinata dal costante aumento della popolazione. Il siero che egli ha preparato risulta, però, ancora molto instabile e sperimentato su cavie - un coniglio, un topo e... una tarantola - produce un'abnorme ingigantimento dei tessuti. L'uomo che è morto, Jacobs, era uno dei suoi due assistenti che avevano accettato di provare su se stessi gli effetti del siero. Deemer si guarda bene dal confessare che il ritrovato iniettato nel sangue umano provoca spaventose e mortali deformazioni ed attribuisce la tragica fine del poveretto ad una rarissima forma di acromegalia istantanea. Ma lo scienziato deve poi fare i conti con l'altro collaboratore che, sapendo di non avere scampo, accecato dalla follia, vuole vendicarsi: lo sventurato affronta Deemer, lo stordisce e prima di morire gli inietta il terribile siero. Durante la colluttazione una delle cavie, la tarantola, si libera dalla gabbia e fugge... Lo scienziato, ripresi i sensi, non sa quanto sia veramente accaduto e dopo aver occultato il cadavere, continua il proprio lavoro contando tra l'altro sulla collaborazione della dottoressa Stephanie Clayton giunta al suo studio perché chiamata a suo tempo da Jacob.
Allontanatasi nel deserto la tarantola assume via via proporzioni sempre più grandi e comincia ad andare in cerca di cibo mietendo le prime vittime. Deemer avverte i primi effetti devastanti del siero: dapprima cerca di nascondere anche a se stesso la verità, ma poi, rassegnato al proprio destino, confessa quanto è accaduto persuadendo Hastings che occorre fermare a tutti i costi la mostruosa tarantola. E mentre la dottoressa Clayton mossa a pietà si prodiga per alleviare le ultime sofferenze del moribondo, sulla casa si profila minacciosa l'ombra del ragno colossale...

Realizzato in economia, ma altamente spettacolare, il film sembra costruito sul doppio binario della metamorfosi del dottor Deemer e della tarantola. Deemer (interpretato dal bravo Leo G. Carroll) - scienziato gelidamente votato ad una missione - non sa di essere vittima dei suoi stessi esperimenti sbagliati: dopo che gli è stato iniettato il siero mentre era incosciente, avverte soltanto un fastidioso lieve dolore alla spalla, ma quando Stephanie sembra notare qualcosa di strano nei suoi lineamenti, il dubbio si affaccia nella sua mente ed egli va titubante a studiarsi il viso allo specchio. Una disperazione che lentamente cresce all'interno delle stanze del laboratorio e che culmina nel grido della ragazza al telefono quando per la prima volta lui le si rivela con il volto orribilmente deformato.
Al dramma gridato dell'uomo fa da contrappunto il dramma silenzioso dell'insetto che ingigantisce. Vero protagonista del film, il ragno (premiato da belle sequenze in soggettiva, dal suo punto di vista) rappresenta la disperazione di una natura brutalmente oltraggiata. Fin dal suo primo apparire mentre batte nervosa contro il vetro della gabbia che la imprigiona, la tarantola è la "cosa" primordiale, zampettante, sfuggente che la scienza e la ragione tentano di tenere sotto controllo senza riuscirvi. Poco importa se alla fine la creatura mostruosa soccomberà bersagliata dall'aviazione: la morale di Jack Arnold non lascia spazio ad un sorriso finale.