Dopo un breve periodo in cui si è adattato a fare un po' di tutto, si è affermato protagonista di successo nello "spaghetti western", rivaleggiando nel gradimento del pubblico all'altro divo del momento e del genere, Giuliano Gemma. La sua popolarità ha trovato conferma nel filone dei "poliziotteschi all'italiana" ed in quello "politicamente impegnato" che pretendevano, talora con molta superficialità, portare sullo schermo gli scottanti problemi della cronaca quotidiana. Negli anni '60 e '70, diretto da registi di prestigio (Damiani, Buñuel), ha saputo maturare professionalmente fino a diventare noto e richiesto anche in produzioni internazionali. Ultimamente, Franco Nero ha diradato i suoi impegni cinematografici preferendo dedicarsi più assiduamente a lavori televisivi.

La cronaca rosa ricorda di Franco Nero la relazione sentimentale con Vanessa Redgrave.