Nato a Tilsit, Mueller-Stahl lavora con assiduità al cinema e alla televisione tedesca fin dall'inizio degli anni '60, ma, praticamente, non varca i confini europei se non verso la metà degli anni '80. La sua esperienza (ha lavorato, tra l'altro con Fassbinder in Lola e in Veronika Voss) gli guadagna in America una buona reputazione di caratterista di talento e l'attore, da buon professionista, non si sottrae a ruoli assai diversi e di diverso peso pur di raggiungere il pubblico. Partecipa a Kafka, La casa degli spiriti, Shine, The Game, Peacemaker, X Files, Jacob il bugiardo, e, finalmente, con Il tredicesimo piano si impone in una parte di tutto rilievo.